打破認知界限，二甲雙胍改善代謝新機制

2019年美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會上，神奇的二甲雙胍再次成為萬眾矚目的焦點。班廷獎得主英國劍橋大學臨床生物化學與醫(yī)學教授Stephen O'Rahilly在其獲獎主題演講中介紹了二甲雙胍通過調(diào)控生長分化因子15（GDF15）改善代謝的新機制，令人耳目一新。

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Stephen O'Rahilly教授的研究，主要闡述了人類基因極端表型與代謝健康和疾病的關系。在他的獲獎主題演講中指出二甲雙胍改善代謝作用機制可能與調(diào)控生長分化因子GDF15相關。GDF15主要在人體巨噬細胞和各種組織和脂肪細胞中的上皮細胞表達。其可與下丘腦共同調(diào)節(jié)食欲和體重，當外周組織出現(xiàn)壓力和損傷時，血液循環(huán)中的GDF15水平升高，可抑制食欲和減輕體重。研究顯示糖尿病前期人群接受二甲雙胍治療18個月可減重約3%，同時伴隨GDF15循環(huán)水平持續(xù)升高。高脂飲食喂養(yǎng)（HFD）的小鼠在給予二甲雙胍后其GDF15水平顯著升高，在GDF15分泌被阻斷的HFD小鼠中，二甲雙胍減重作用幾乎完全消失。因此推斷二甲雙胍依賴于GDF15改善胰島素抵抗是其改善代謝作用機制之一。

班廷獎得主英國劍橋大學臨床生物化學與醫(yī)學教授Stephen O'Rahilly

作用新靶點：二甲雙胍治療T2DM與腸道菌群改變及GLP-1水平增加有關

二甲雙胍單藥治療可改變新診斷的T2DM患者的腸道菌群，其療效與產(chǎn)生丁酸鹽的腸道微生物群有關。一項來自中國臺灣的研究顯示二甲雙胍單藥治療新診斷的初治T2DM患者3個月后，患者體重指數(shù)、HbA1c和空腹血糖均下降，HDL-C顯著升高。研究者應用16SrRNA基因測序實時定量PCR測定患者糞便微生物群發(fā)現(xiàn)艾克曼菌、大腸桿菌顯著增加而厚壁菌和擬桿菌無顯著變化。此項研究介紹二甲雙胍抗糖尿病作用可能與微生物群的變化相關，未來腸道微生物群有望成為治療T2DM新靶點。無獨有偶，另外一項同樣來自中國臺灣的研究比較了二甲雙胍治療成功與失敗患者腸道微生物群的特征，結果顯示二甲雙胍治療成功組患者腸道微生物群的豐富度和均勻度均有所下降，但產(chǎn)丁酸鹽腸道微生物群如丁酸弧菌明顯增加。短鏈脂肪酸（SCFA）比例失衡，如丁酸鹽含量減少和乙酸鹽含量增加可能是導致T2DM代謝紊亂的原因。逆轉SCFAs失衡的腸道微生物群可能是使用二甲雙胍單藥治療糖尿病獲得持續(xù)代謝獲益的關鍵。

還有證據(jù)表明二甲雙胍和行為減肥會改變腸道微生物群。SPIRIT隨機試驗[4]探究了減重與二甲雙胍對血清短鏈脂肪酸的影響，結果顯示干預12個月后，二甲雙胍組患者體重明顯降低，且二甲雙胍治療6個月時醋酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽水平增加，減重12個月時甲基丁酸水平顯著降低。

抗癌新方法：二甲雙胍或可抑制乳腺癌生長

癌癥是糖尿病患者死亡的重要原因之一，已有研究證實Exendin-4聯(lián)合二甲雙胍可抗前列腺癌，單獨應用Exendin-4可抑制乳腺癌生長。那么，Exendin-4聯(lián)合二甲雙胍治療乳腺癌效果如何呢？Exendin-4或二甲雙胍以劑量依賴性方式減少MCF-7、MDA-MB-231和KPL-1細胞等癌細胞數(shù)量。二甲雙胍聯(lián)合Exendin-4治療明顯延緩了乳腺癌細胞的生長曲線進展。在BrdU測定中，Exendin-4或二甲雙胍顯著降低乳腺癌細胞增殖，聯(lián)合Exendin-4和二甲雙胍后觀察到BrdU滲入進一步減少，表明Exendin-4聯(lián)合二甲雙胍降低乳腺癌細胞中DNA合成；TUNEL測定中二甲雙胍處理的乳腺癌細胞檢測到凋亡細胞[5]。此外，采用異種移植模型小鼠將MCF-7細胞移植到無胸腺小鼠中的實驗表明，Exendin-4聯(lián)合二甲雙胍在體內(nèi)抑制了乳腺癌生長。因而，二甲雙胍可減弱乳腺癌細胞增殖、誘導乳腺癌細胞凋亡，為乳腺癌治療提供新的方法。?

老齡新研究：二甲雙胍有效預防老年虛弱，并降低糖尿病（DM）患者全因死亡率?

二甲雙胍可降低老年DM患者的虛弱風險，降低老年虛弱DM患者的全因死亡率，預防功能衰退和促進健康老齡化。研究顯示大多數(shù)老年DM患者處于虛弱狀態(tài)（FI≥0.21，n=393，50.7％），其次為虛弱前期（0.10＜FI<0.21，n=359，

46.3％），少數(shù)為健康狀態(tài)（FI≤0.10，n=23，3％），進一步分析顯示，二甲雙胍與虛弱風險較低相（OR=0.520，P<0.0005）。一項回顧性隊列研究隨訪老年虛弱DM患者（73.14±7.31歲）593天（IQR=179），結果表明二甲雙胍能夠降低虛弱老年退伍軍人的死亡風險（調(diào)整風險比0.466，95％CI為0.255~0.849，P=0.013）。

T1DM新證據(jù)

1、二甲雙胍改善T1DM患者心血管功能：

已證實二甲雙胍對T2DM和其他胰島素抵抗狀態(tài)患者的血管有改善益處。那么，二甲雙胍是否可同樣對T1DM患者的血管有益處呢？因為心血管疾?。–V）是T1DM死亡主因，改善心血管功能，降低CV風險也應該首當其沖。最新一項隨機對照試驗結果表明二甲雙胍可降低T1DM患者的心臟代謝危險標志物tPA（22.2％，P<0.001）、CRP（15.8％，P=0.041）和ApoB（4.6％，P=0.012）[8]。另有一項隨機對照雙盲試驗結果顯示二甲雙胍可改善T1DM患者心臟收縮和舒張功能，改善動脈硬化和血管阻力以及部分自主神經(jīng)功能[9]，這些證據(jù)可顯示二甲雙胍對T1DM患者也有血管益處。

2、二甲雙胍改善青少年T1DM患者外周胰島素敏感性：

青少年T1DM患者存在胰島素抵抗，應用二甲雙胍治療3個月可明顯改善全身胰島素敏感性。既往研究顯示青少年T1DM和T2DM患者存在與胰島素敏感性相關的骨骼肌線粒體功能障礙，青少年T1DM患者表現(xiàn)更為突出。一項隨機、雙盲、安慰劑對照EMERALD研究結果顯示經(jīng)二甲雙胍治療3個月后，胰島素敏感性指標GIR改善更顯著（二甲雙胍組：1.5 [1.1~2.1] mg/kg/min vs.?安慰劑組0.4 [-0.1~0.9] mg/kg/min，P=0.024），但兩組線粒體變化或肌酸激酶反應或無氧糖酵解的相關指標無差異[10]。該研究表明二甲雙胍能改善青少年T1DM患者外周胰島素敏感性，但可能并不通過骨骼肌線粒體介導。

總結

在本次ADA年會公布的二甲雙胍的研究證據(jù)日益全面，不再局限于T2DM的治療，其在T1DM、老年DM中的應用效果顯著。除了降糖作用，二甲雙胍還具有心血管保護作用、腸道微生物調(diào)整作用、減重作用和抗腫瘤作用。期待在未來二甲雙胍繼續(xù)大放異彩。

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本文轉自《國際糖尿病》

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