在《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上，加拿大多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所和多倫多兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)表了他們的III期雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果[1]。對(duì)于接受過(guò)顱腦放療的兒童腦瘤患者來(lái)說(shuō)，相比安慰劑，二甲雙胍明顯提高了他們的工作記憶和陳述記憶功能，修復(fù)了白質(zhì)的損傷。

哺乳動(dòng)物的大腦中有常駐的神經(jīng)前體細(xì)胞，在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用，也是大腦神經(jīng)損傷修復(fù)的潛力候選。

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在小鼠中，誘導(dǎo)內(nèi)源神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）的增殖和分化，可以促進(jìn)鼠腦的神經(jīng)修復(fù)[2,3]，但這種途徑在人類(lèi)中還沒(méi)有得到證實(shí)。而二甲雙胍之前被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)激活NPC中的非典型蛋白激酶C（aPKC）-CREB結(jié)合蛋白途徑促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，在腦損傷的新生小鼠中，二甲雙胍也促進(jìn)了NPC激活、神經(jīng)發(fā)生和少突膠質(zhì)細(xì)胞的增加，改善了運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能[4,5]。

這次，研究人員也是先在小鼠中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，他們給少年小鼠（出生后17天）進(jìn)行了頭部放射治療，在治療后1-2天，小鼠腦室下區(qū)（SVZ）和海馬齒狀回（DG）的神經(jīng)干細(xì)胞分別減少了53%和75%，5周后，SVZ的神經(jīng)干細(xì)胞基本恢復(fù)到初始水平，但DG區(qū)域仍然還有44%的減少。

但是如果讓小鼠在放療后1天就開(kāi)始服用二甲雙胍，一直服用25天，小鼠DG區(qū)域的神經(jīng)干細(xì)胞水平得到了完全的恢復(fù)！對(duì)于成熟的神經(jīng)元來(lái)說(shuō)，二甲雙胍的恢復(fù)作用只在雌性小鼠中效果顯著。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，放療對(duì)雌性小鼠和雄性小鼠的大腦功能影響有所不同，放療后，雌性小鼠在Y迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)差勁，表明工作記憶能力受損，而雄性小鼠在新地點(diǎn)識(shí)別實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)差勁，表明空間記憶能力受損。二甲雙胍治療后，雌性小鼠的工作記憶能力得到恢復(fù)，但雄性小鼠的空間記憶能力沒(méi)有。

Y迷宮的雌性小鼠（o）和雄性小鼠（p）的空白對(duì)照組、放療組和放療+二甲雙胍組試驗(yàn)結(jié)果

但在雌性小鼠中的效果還是支持研究人員開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，這是一項(xiàng)交叉試驗(yàn)，共有24名接受過(guò)顱腦放療的兒童腦瘤患者參與?；颊弑环譃?組，一組先二甲雙胍再安慰劑，另一組先安慰劑再二甲雙胍，分別治療12周，在交換治療方式時(shí)，有10周的洗脫期。

試驗(yàn)過(guò)程

在治療期間，沒(méi)有出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，最常見(jiàn)的不良事件包括嘔吐、腹瀉、頭痛疲勞和惡心，二甲雙胍治療期間每個(gè)患者平均發(fā)生了2.5個(gè)不良事件，安慰劑則為1.6個(gè)。

研究人員使用不同的測(cè)試對(duì)患者受損的工作記憶、陳述記憶和信息處理速度這三類(lèi)認(rèn)知功能的恢復(fù)情況進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，二甲雙胍的效果要明顯好于安慰劑，尤其是工作記憶和陳述記憶，而且先二甲雙胍再安慰劑的患者，認(rèn)知功能的恢復(fù)狀況要好于先安慰劑再二甲雙胍的患者。

這一點(diǎn)可能是因?yàn)?，受腫瘤和手術(shù)的影響，患者有一部分本身就存在較嚴(yán)重的急性腦損傷，而這些患者在前12周的治療中被分配到二甲雙胍治療的比較多。

研究人員還對(duì)患者的大腦進(jìn)行了掃描，主要關(guān)注了胼胝體白質(zhì)和海馬體血流量。胼胝體與腦室下區(qū)NPC相接，還包含少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞，掃描結(jié)果顯示，先二甲雙胍再安慰劑治療的，比先安慰劑再二甲雙胍治療的患者軸突水含量（AWF）更高，AWF是白質(zhì)損傷的一個(gè)敏感性指標(biāo)，它的升高表明二甲雙胍使得胼胝體白質(zhì)的損傷得到了修復(fù)。

圖片來(lái)自pexel.com

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員觀(guān)察到了DG區(qū)域新神經(jīng)元的發(fā)生，在患者中，他們測(cè)試了患者治療后海馬體血流量的變化，因?yàn)榧?xì)胞增殖和血管生成與海馬體血流量增加有關(guān)，能夠反映神經(jīng)生成的情況[6]。但無(wú)論是左海馬體還是右海馬體，研究人員都沒(méi)有觀(guān)察到明顯的血流量的不同。

結(jié)合臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，研究人員認(rèn)為，二甲雙胍治療對(duì)于放療后的兒童腦瘤患者是可以耐受且安全性良好的，也初步顯示出了對(duì)認(rèn)知功能的恢復(fù)，這和之前發(fā)現(xiàn)的服用二甲雙胍的2型糖尿病老年患者癡呆發(fā)病率低，視聽(tīng)記憶能力更強(qiáng)相呼應(yīng)[7,8]。

未來(lái)，還需要患者更多，隨訪(fǎng)時(shí)間更長(zhǎng)的III期臨床試驗(yàn)來(lái)對(duì)這個(gè)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

本文轉(zhuǎn)自：奇點(diǎn)網(wǎng)公眾號(hào)專(zhuān)輯《進(jìn)擊的二甲雙胍》